San Antonio Breast Cancer Symposium 2021에서는 유방암의 액와 수술에 관한 3개의 general session 연제 이외에도 education session과 mini-symposia에서 관련 내용이 주된 토픽으로 다루어 졌습니다. 회원님들의 유방암 최신 지견 습득에 조금이나마 도움을 드리고자 관련 내용을 간단히 정리 하고자 합니다.

1. General Session

1GS4-01) Impact of race and ethnicity on incidence and severity of breast cancer related lymphedema after axillary lymph node dissection: Results of a prospective screening study (Montagna G, 등)

액와 림프절 곽청술(ALND) 후 림프부종 발생의 위험인자에 관한 전향적인 연구입니다. 2016년 11월에서 2020년 3월 사이에 Perometer라는 기계로 기저상태, 수술 후, 매 6개월마다 총 2년간 양측 팔의 부피를 측정하여 기저상태보다 10%이상 팔의 부피가 증가하는 경우를 림프부종으로 정의하여 분석하였습니다. 등록된 총 827명 중 ALND를 받은 304명이 대상이었으며, 비교 측정값이 있는 276명을 최종 분석하였습니다. 대상 환자는 평균 나이가 48세였으며, 진단시 73%가 cN1-3기 였습니다. 선행항암약물치료와 보조항암치료는 각각 70%와 26%에서 받았습니다. 유방전절제술은 75%에서 이루어졌고, 액와 방사선치료는 93%에서 받았습니다. 평균 제거된 겨드랑이 림프절의 개수는 18개였고, 전이 림프절은 평균 2개였습니다. 중앙 기간 22.6 개월 추적 기간 동안 56명이 림프 부종이 발생하여 2년 림프부종 발생율은 24.7% (95% CI, 19.2-31.5%)였습니다. 특히 흑인과 히스패닉에서 유의하게 많이 발생하였는데, 인종별 2년 발생율은 흑인 39.4%, 히스패닉 27.7%, 동양인 23.4%, 백인 20.5% 였습니다. 또한 수술 먼저 한 환자보다 선행항암화학요법을 한 경우 30.9%로 유의하게 많았으며, 이외에도 나이, BMI, 제거된 림프절 개수와 전이 림프절 개수, 수술 후 경과 기간, 삼중음성 유방암도 위험인자였습니다. 다변량분석에서는 흑인과 히스패닉 인종에서 위험도가 각각 3.53과 3.11로 유의하게 높았으며, 선행항암치료군은 2.07, 나이 1세 증가마다 1.04, 수술 후 경과 시간 6개월 증가마다 1.70이었습니다. 하지만 림프부종의 중증도(severity)는 인종별로 크게 다르지는 않았습니다. 향후 인종별 림프 부종 발생 차이에 관한 원인 연구나 추가적인 발생 기전에 대한 연구가 필요하겠습니다.

GS4-03) Patient-reported outcomes (PROs) for the intergroup sentinel mamma study (INSEMA, GBG75, ABCSG43): Persistent impact of axillary surgery on arm and breast symptoms in early breast cancer (Gerber B, 등)

Intergroup Sentinel Mamma (INSEMA) 연구는 2번의 무작위배정이 이루어지는 연구로 고안되었습니다. 임상적 림프절 전이 음성이며 종양 병기 1-2기 환자에서 유방 보존술과 방사선 치료가 예정되어 있을 때, 감시림프절 생검술(SLNB)을 하지 않는 군(n=1,046)과 SLNB를 하는 군(n=4,184)을 1:4로 무작위배정하여 invasive DFS를 비교하는 것이 일차 목적입니다. 두번째 무작위배정은 SLNB군에서 1-3개 전이가 확인된 경우 SLNB alone vs. ALND을 1:1로 배정합니다. 이번 연구는 이차 목적인 EORTC QLQ-C30과 BR23으로 조사된 삶의질(QoL)에 관한 결과이며, 수술 전 기저상태 및 수술 후 1, 3, 6, 12, 18개월째 수행한 설문 조사 분석 결과입니다. 최종 QoL 분석군당 환자수는 첫 무작위배정에서 SLNB 4,120명, no SLNB 1,034명이었고, 두번째 배정에서 SLNB alone 309명, ALND 176명이었습니다. 모든 기간 설문을 완료한 환자가 60% 이상이었습니다.
SLNB군과 no SLNB군 간에 Global health status, Physical functioning, Role functioning, Emotional functioning, Cognitive functioning, Social functioning, Body image는 임상적으로 유의한 차이는 없었습니다. 하지만 유방과 팔 증상에 대해 통계적으로 유의하게 차이가 있었고, 특히 임상적으로는 팔 증상이 no SLNB군에서 유의하게 양호하였습니다. 두번째 무작위배정에 따른 SLNB군과 ALND군 간의 비교도 임상적으로 팔 관련 증상 차이가 유의하게 SLNB군이 양호하였으며, 다른 결과는 차이가 없었습니다. 팔 관련 증상을 세분화해 분석한 결과 팔과 어깨 통증의 경우 수술 후 초기 3-6개월에 차이가 컸으며, 18개월 추적 기간 동안 군간의 차이가 지속되었습니다. 부종의 경우 추적 기간 동안 조금씩 증가하는 경향이었으며, 예상대로 특히 ALND군에서 두드러지게 증가하였습니다. 운동제한의 경우도 수술 후 6개월까지 군간에 차이가 컸으나 이후 추적에서는 차이는 다소 줄어드는 경향이 관찰되었습니다.

GS4-05) Preservation of axillary lymph nodes compared to complete dissection in T1-T2 breast cancer patients presenting 1-2 metastatic sentinel lymph nodes. A multicenter randomized clinical trial. SINORAR-ONE (Gentile D, 등)

유방보존술 후 SLNB에서 1-2개 전이가 발견된 경우 ACOSOG Z0011 trial 결과에 의하면 ALND은 과도한 치료법일 수 있습니다. 하지만 Z0011 trial은 조기 종료된 연구로, 추적이 안된 경우도 많았고, micrometastasis가 거의 절반을 차지하였으며, 방사선치료에 대한 정보가 부족하여 많은 제한점과 논란이 있어왔습니다. 이에 SINODAR-ONE은 다기관 전향적 연구로 유방 수술법에 관계없이 T1/2 병기이면서 1-2개 macrometastatic 림프절 전이가 있는 환자를 무작위로 SLNB vs. ALND 배정 후 생존을 추적하는 연구이며, 총 889명이 등록되었습니다.
SLNB-양성에서 ALND을 받은 439명 중 추가로 림프절 전이가 발견된 경우는 193명 (44.0%)이었으며, 평균 1.41개의 non-SLN 전이가 확인되었습니다. 약 3/4의 환자는 유방보존술을 받았으며, 1/4은 유방 전절제술을 받았습니다. 중앙값 34개월 추적기간 동안 events는 ALND군에서 3.6%, SLNB alone군에서 4.5% 발생하였는데, 사망률, 액와 재발율, 동측 유방재발율, 원격전이율, 이차암 발생율은 모두 양군간에 차이가 없었습니다. 5년 무재발 생존율은 ALND군에서 96.3%였으며, SLNB군에서 95.6%였습니다. 과거 연구에서 액와 재발은 수술 후 3년내에 많다고 알려졌는데, 본 연구에서 추적 기간 약 3년 동안 액와 재발은 각군에서 1명 밖에 없었습니다.
Z0011 trial과 비교하여 SINODAR-ONE trial은 등록 환자 수는 유사한데, 99%이상에서 macrometastasis가 진단된 고위험 환자였으며, 방사선치료 정보도 3/4 환자에서 수집하였고, 1/4은 유방 전절제술을 받아서 더욱 의미가 있는 연구입니다. 향후 최종 결과를 기다려야겠지만 연구자들은 SINODAR-ONE에 해당하는 환자들의 경우 ALND을 피하는 것으로 치료 권고안으로 정해야 한다고 하였습니다.

2. Educational Session

1) Axillary management in upfront surgery – staging, local control or both? (Stephanie Wong)

ALND이 유방암의 표준술식이던 1970년대 초반 진행된 NSABP B-04 연구는 액와부 수술관점에서는 ALND vs. 방사선치료 vs. 추적군을 비교한 연구입니다. 장기 추적 결과에서 액와부 치료법은 환자의 생존에 영향을 주지 않았으며, 10년 액와 재발율이 각각 1.4%, 3.1% 및 17.8%로 보고되었습니다만, 해당 연구는 보조 전신치료를 허용하지 않은 연구였습니다. 이후 1990년대 Milan trial이나 NSABP B-32 연구 등에서 SLNB의 안전성이 입증되면서 현재의 표준 술식으로 자리 잡게 되었습니다. SLNB에서 micrometastasis가 확인된 경우 ALND vs. observation한 IBCSG 23-01 연구나 AATRM 연구에서도 10년 액와 재발율은 차이가 없었습니다. Micro- 및 macro-metastasis가 등록된 Z0011, AMAROS, OTOASOR 연구에서도 액와 재발율은 차이가 없어서 cN0 환자에서 유방보존술시 1-2개 전이가 있더라도 SLNB 만으로도 효과적인 치료법입니다. 물론 유방 전절제술의 경우 아직 제한점이 있긴 합니다만 이전 연구들의 하위 그룹 분석 결과를 고려하면 micrometastasis에서도 SLNB만으로 충분하며, 1-2개 macrometastasis인 경우는 ALND 없이 액와부 방사선치료로도 효과적이라고 하였습니다.
최근의 유방암 치료는 subtype을 고려하지 않을 수 없습니다. cN0의 조기유방암에서 TNBC, HER2, 폐경 전 ER+/HER2- 환자는 SLNB 결과에 따라 보조 치료법이 결정되므로 SLNB가 현재 표준술식입니다. 하지만 폐경 후 ER+/HER2- 환자는 수술전 액와 초음파 음성인 경우 SLNB가 생략 가능하며, SOUND, INSEMA, BOOG 2013-08, NAUTILUS 연구가 진행 중이라고 하였습니다. 물론 액와 초음파 양성이거나 림프절 전이가 확인된 경우 선행항암치료를 통한 axilla down-staging을 고려할 수 있으나, 폐경 후 ER+/HER2- 유방암 환자이면서 수술전 액와 초음파에서 1-2개 림프절 전이가 의심되는 경우는 먼저 SLNB를 통하여 치료 방향을 결정할 수 있다고 하였습니다.

2) Refining axillary management after neoadjuvant chemotherapy – what does the evidence support (Eleftherios Terry Manounas)

이전 선행항암치료 연구에 따르면 액와 림프절 pCR이 30-40%정도 보고되었습니다. Subtype을 고려한 약제 개발은 pCR rate를 65%까지 향상시켜 선행항암약물치료를 통해 ALND 없이 SLNB만으로도 안전성을 확보하면서 삶의 질을 향상 시킬 수 있습니다. 림프절 전이 음성인 경우도 선행항암치료를 통해 ALND이 필요한 경우를 줄일 수 있습니다. 림프절 전이 양성 환자에서 진행된 Z1071, SENTINA, SN FNAC, GANEA-2 연구에 따르면 SLNB의 위음성율이 전체적으로는 10%를 넘었습니다. 하지만 clip, radioactive iodine seed 등의 표식자를 이용하여 targeted axillary dissection과 SLNB를 한 경우는 위음성율의 향상이 확인되었고, dual agents를 이용하여 3개이상 SLNs를 확인하고 면역조직검사를 통해 ypN0i+인 경우엔 ALND를 하면 림프절 전이 양성에서도 선행항암치료 후 SLNB를 안전하게 할 수 있다고 하였습니다. 이는 MSKCC의 자료에서 선행항암치료 후 ypN0i+나 ypN1mic 처럼 남아있는 적은 림프절 전이가 추가적인 림프절 전이의 정도를 예측할 수 없기 때문입니다. 향후 남은 과제는 cN1 환자에서 선행항암치료 후 SLNB 양성일 때 ALND 없이 방사선 치료만으로 안전할 수 있냐에 대한 문제이고 이는 Alliance A11202 trial 결과를 기다려 봐야 하겠습니다.

3. Mini-Symposia

1) The evolution of local therapy in the genomic era: is less (or more) axillary surgery needed? (Monica Morrow)

유방암의 액와 수술법은 안전하면서 범위가 적어져 삶의 질을 향상 시키는 방향으로 발전하고 있습니다. 광범위 액와 수술은 유방암 환자의 생존에도 영향을 주지 않으며, SLNB가 local control로서의 유의한 의미도 없습니다. 액와 림프절 전이 여부는 종양의 크기와 상관성이 있지만 ER과 HER2 상태에 따른 subtype에서도 차이가 있습니다. 임상적 진찰에서 액와 음성인 경우 전이가 발견되는 경우는 19-23%정도이며, cN0이면서 액와 초음파 음성인 경우는 8.6-14%정도로 줄어 듭니다. 고령의 cN0에서 진행한 IBCSG 10-93 연구나 CALGB 9343 연구에서는 액와 수술 없이도 효과적인 치료가 되었음을 보여준 바 있습니다.
액와 수술을 피할 수 있는 환자가 없을까에 대한 고민은 액와 림프절 전이 위험도가 낮으며, 림프절 전이 여부가 치료 방향에 영향을 주지 않는 환자가 대상이 될 것 입니다. Morrow는 선행항암약물치료를 받은 경우, cT1N0의 HER2+인 경우, T1a의 TNBC, 폐경 전 ER+/HER2- 인 경우는 치료 결정을 위해 SLNB가 필요하다고 하였습니다. 2-3기 유방암은 선행항암치료 적응증이며, 우리의 현실과 다소 차이가 있으나 T1b-c의 TNBC는 항암치료 약제 선택이 림프절 전이에 따라 크게 다르지 않음을 감안하였습니다. ER+/HER2- 유방암에서는 TAILORx나 RxPonder 연구에 따르면 폐경 전 pN0나 폐경 후 pN0-1의 경우 21-gene recurrence score가 항암 치료 결정에 중요하나, 폐경 전 pN1에서는 21-gene recurrence score에 관계없이 항암약물치료가 필요하기 때문입니다. 또한 폐경 후 ER+/HER2- 환자의 경우 SLNB+라도 ALND의 치료 이득은 크지 않다고 하였습니다. 수술전 액와 초음파 음성인 경우는 N2이상 진단될 위험율이 <2%로 매우 낮으며, 실제 RxPonder 연구 참여자의 37%는 SLNB만 진행하여 항암치료의 이득이 ALND군과 차이 없었다는 하위 분석 결과가 있으며, 림프절 전이 개수가 항암치료 이득과 상관성이 없었기 때문입니다. 다만 더 고위험의 경우는 MonarchE 연구 결과를 감안하면 T2병기, grade 2, lymphovascular invasion이 있는 경우 선택적으로 ALND을 할 수 있다고 하였습니다. 현재 림프절 전이 여부는 액와 방사선치료 결정에 중요하며, 향후 multigene assay를 통해 림프절 양성 환자에서 방사선치료 적응증을 새롭게 할 수 있는 방안에 대한 연구 결과를 기다려 봐야겠습니다.
물론 관련 강의는 잘 고안된 임상 연구를 통해 입증되지 않은 부분이 있으므로, Morrow는 암유전자 검사 시대에 상당수 유방암 환자의 액와 수술을 줄일 수 있는 기회가 존재하지만 “but requires acceptance of a greater amount of uncertainty that physicians have historically been comfortable with.” 라고 마지막에 언급하여 임상 의사의 더 많은 고민과 노력의 필요성을 제안하며 강의를 마무리 하였습니다.